Forschungsprojekte

Internationale Projekte

Suche nach weiteren Risikogenen für den erblichen Brustkrebs (PERSPECTIVE-Studie)

Bekannte Risikogene erklären etwa 30% aller familiären Fälle, die die Einschlusskriterien für die genetische Testung des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust und Eierstockkrebs erfüllen. Ein Schwerpunkt unserer Forschung ist die Identifikation neuer Gene, die mit einer Risikoerhöhung für Brust- und/oder Eierstockkrebs assoziiert sind. Da diese weiteren Gene selten mutiert sind und das Erkrankungsrisiko vermutlich nur moderat erhöhen, sind große Kollektive gut charakterisierter Patienten nötig, um signifikante Assoziationen mit dem Phänotyp nachweisen zu können. Hierfür sind wir sowohl nationale als auch internationale Kooperationen zur Identifikation weiterer Risikogene eingegangen. Im Rahmen der PERSPECTIVE-Studie „personalized risk stratification for the prevention and early detection of breast cancer“, welche wir mit Prof. Jaques Simard (Genome Quebec, Kanada) und weiteren Kooperationspartnern aus den Niederlanden und den USA durchführen, wurden mittels exomweiter Analysen zunächst neue Kandidatengene identifiziert. Hierfür wurde bei etwa 1.500 Brustkrebs(BC)-Patientinnen der gesamte für Proteine kodierende Bereich des Genoms untersucht (Exom). Die identifizierten Kandidatengene werden mittels eines 251 Gene umfassenden Multigenpanels in zusätzlichen BC-Fällen (n=5.000) und Kontrollen (n=5.000) weiter untersucht und validiert. Die Ergebnisse dieser Studie werden dazu beitragen, in Zukunft die Risikokalkulation für Ratsuchende aus Familien, in denen bislang keine Mutation nachgewiesen werden konnte, weiter zu verbessern.

Weitere Informationen: PERSPECTIVE-Studie

Projektteam Köln: Prof. Dr. Rita K. Schmutzler; Nana Weber-Lassalle; Corinna Ernst, Priv.-Doz. Dr. Eric Hahnen; Dr. Jan Hauke.

Weitere internationale Projekte: BRIDGES Projekt, BCAC-Konsortium, CIMBA-Konsortium

Ein weiteres internationales Projekt, an dem wir beteiligt sind, ist das  EU Horizon 2020 geförderte Projekt „Breast Cancer Risk after Diagnostic Gene Sequencing“ (BRIDGES). Ziel dieses Projektes ist neben der Identifizierung und Validierung neuer Risikogene die Bestimmung der Erkrankungsrisiken für Patientinnen mit Mutationen in diesen Genen.

Zusätzlich sind wir an internationalen genomweiten Assoziationsstudien (engl. genome-wide association studies, GWAS) beteiligt, deren Ziel es ist, weitere genetische Risikofaktoren in großen Patienten- und Kontrollkollektiven zu identifizieren. Im Rahmen des „Breast Cancer Association Consortiums“, BCAC werden Risikofaktoren in Brustkrebspatienten untersucht welche nicht durch BRCA1/2-Mutationen erklärt werden können. Das „Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2“, CIMBA hingegen versucht, mittels dieser GWAS genetische Risikofaktoren zu identifizieren, welche das Erkrankungsrisiko bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen modifizieren, um so die Risikokalkulation für die Patientinnen weiter zu verbessern.

Weitere Informationen:

BRIDGES Projekt

BCAC-Konsortium

CIMBA-Konsortium

Projektteam Köln: Prof. Dr. Rita K. Schmutzler; Priv.-Doz. Dr. Kerstin Rhiem; Priv.-Doz. Dr. Eric Hahnen; Dr. Jan Hauke.

Nationale Projekte

Keimbahnmutationen und somatische Mutationen bei Patientinnen mit Eierstockkrebs (AGO-TR1-Studie, NCT02222883)

In Kooperation mit der AGO-Studiengruppe (http://www.ago-ovar.de/) führen wir im Rahmen dieser Studie vergleichende Multigenanalysen an Blutproben und Tumormaterial von 523 Patientinnen mit Eierstockkrebs durch. Zusätzlich analysieren wir die DNA-Methylierung und genomweite strukturelle Veränderungen im Tumormaterial der Patientinnen. Ziel ist es zu untersuchen, wie häufig somatische Mutationen (also Mutationen, die nur im Tumor vorkommen) und Keimbahnmutationen (Mutationen die vererbt werden können) in bekannten Risikogenen sowie Kandidatengenen für Eierstockkrebs vorliegen. Zudem wird nach molekularen Markern gesucht, welche möglicherweise das Therapieansprechen (z.B. auf PARP-Inhibitoren, PTEN/Akt-Inhibitoren, PIK3CA-Inhibitoren) modifizieren oder mit dem klinischen Phänotyp (Krankheitsverlauf, histologischer Tumorsubtyp) assoziiert sind. Die Ergebnisse der Keimbahnanalysen dieser Studie wurden bereits in PlosOne publiziert: Harter P. et al., Prevalence of deleterious germline variants in risk genes including BRCA1/2 in consecutive ovarian cancer patients (AGO-TR-1), PLoS One. 2017 Oct 20;12(10):e0186043., PMID: 29053726

Projektteam: Prof. Dr. Rita K. Schmutzler; Priv.-Doz. Dr. Eric Hahnen; Dr. Jan Hauke; Dr. Lisa Richters; Sandra Schmidt.

Kann das Therapieansprechen bei Patientinnen mit Eierstockkrebs durch genetische Signaturen des Tumors vorhergesagt werden?

Bei Patienten mit Eierstockkrebs hängen die Therapiemöglichkeiten vom BRCA1/2-Mutationsstatus in der Keimbahn ab. Ziel dieses Projektes im Rahmen der AGO-TR1-Studie (NCT02222883) in Zusammenarbeit mit der AGO-Studiengruppe und dem NKI (Netherlands Kanker Instituut, Amsterdam; Prof. Sabine Linn) ist es zu untersuchen, ob bestimmte genetische Eigenschaften des Tumors unabhängig vom Keimbahnmutationsstatus verwendet werden können, um das Therapieansprechen vorherzusagen. Hierfür wurde vom NKI ein Modell („classifier“) entwickelt, welches die genetischen Signaturen von Tumoren, die mittels low-coverage whole-genome sequencing erfasst wurden, vergleicht. Durch dieses Modell wird die genetische Signatur eines Tumors mit der des Tumors von bekannten BRCA-Keimbahnmutationsträgerinnen verglichen. Sind die Signaturen ähnlich, kann der Tumor als „BRCA-ähnlich“ eingestuft werden; unterscheiden sich die Signaturen deutlich, wird der Tumor als  „nicht-BRCA-ähnlich“ klassifiziert. Im Rahmen des Projektes soll nun überprüft werden, ob Patientinnen mit einem als „BRCA-ähnlich“ eingestuften Tumor tatsächlich ein ähnlich gutes Therapieansprechen (beispielsweise auf PARP-Inhibitoren) zeigen wie BRCA1/2-Keimbahnmutationsträgerinnen. Die Ergebnisse dieser Studie wurden auf dem ASCO-Kongress 2017 als Posterbeitrag vorgestellt für den Frau Dr. Richters mit dem ASCO Merit Award ausgezeichnet wurde: Richters L. et al., BRCA-like classification in ovarian cancer: Results from the AGO-TR1-trial., ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.5546

Projektteam: Prof. Dr. Rita K. Schmutzler; Priv.-Doz. Dr. Eric Hahnen; Dr. Lisa Richters; Dr. Jan Hauke.

Einfluss von Keimbahnmutationen auf das Therapieansprechen bei Patientinnen mit Brustkrebs (GeparSixto- und GeparOcto-Studie)

Ziel einer personalisierten Behandlung ist es, Patientinnen nur Therapien, auf die sie tatsächlich ansprechen, zu verabreichen. Zur Untersuchung des Effekts von Keimbahnmutationen auf das Therapieansprechen sind wir an zwei Studien der  German Breast Group (GBG) beteiligt. Im Rahmen der GeparSixto-Studie (NCT01426880) konnten wir durch die Untersuchung des BRCA1/2-Keimbahnmutationsstatus bei Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs zeigen, dass BRCA1/2-Mutationsträgerinnen generell gut auf die eingesetzte neoadjuvante Therapie mit Antrazyklinen und Taxanen ansprechen, jedoch durch die Hinzunahme von Carboplatin nicht zusätzlich profitieren. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen konnten wir in JAMA Oncology publizieren: Hahnen E. et al., Germline Mutation Status, Pathological Complete Response, and Disease-Free Survival in Triple-Negative Breast Cancer: Secondary Analysis of the GeparSixto Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2017 Oct 1;3(10):1378-1385. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1007.

Bei der GeparOcto-Studie (NCT02125344) handelt es sich um eine klinische Phase-III-Studie, in der zwei verschiedene Therapiestrategien im Zuge der Behandlung von primärem Brustkrebs in Hochrisikopatienten miteinander verglichen werden. Patientinnen wurden zufällig einem der beiden Therapiearme zugeordnet. Im Zuge eines genetischen Unterprojektes der Studie isolieren wir die DNA der Studienteilnehmerinnen aus Blut und untersuchen diese mittels Next Generation Sequencing (NGS) auf pathologische Keimbahnmutationen in den bekannten Brustkrebsgenen BRCA1 und BRCA2 und weiteren 16 möglichen Risikogenen, die im Verdacht stehen, mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko einherzugehen. Ziel ist es, einen Einblick darüber zu erhalten, ob und inwiefern der genetische Status einen Einfluss auf das Therapieansprechen der Betroffenen hat. Erste Ergebnisse dieser Studie wurden 2018 auf dem ESMO-Kongress als Posterbeitrag präsentiert: Pohl E. et al., Germline mutation status and therapy response in patients with triple-negative breast cancer (TNBC): Results of the GeparOcto study, ESMO 2018 Congress, Annals of Oncology (2018) 29 (suppl_8): viii58-viii86. 10.1093/annonc/mdy270

Projektteam: Prof. Dr. Rita K. Schmutzler; Priv.-Doz. Dr. Eric Hahnen; Mohamad Kayali; Dr. Esther Pohl-Rescigno; Dr. Jan Hauke.  

Der „Polygenic Risk Score“ (PRS): Sind Niedrigrisikovarianten für Brustkrebs nutzbar für die individuelle Risikoberechnung?

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) ergaben, dass einzelne single nucleotide polymorphisms (SNPs) mit dem Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, assoziiert sind. Das Risiko der einzelnen SNPs ist gering, so dass sie individuell betrachtet nicht zur Risikokalkulation geeignet sind. Studien ergaben jedoch, dass eine Kombination aus mehreren SNPs einen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko haben kann. Es wird heute davon ausgegangen, dass durch die derzeit bekannten SNPs ca. 18% des familiären Brustkrebsrisikos erklärt werden kann. Der multiplikative Effekt der Varianten kann zusammengefasst und der sogenannte PRS berechnet werden. Derzeit beruhen die Kalkulationen des PRS nur auf Modellen, welche sich meist auf BRCA1/2-Mutationsträgerinnen beschränken. Eine Validierung des PRS, speziell in familiären Brustkrebspatientinnen, steht noch aus. Zudem gilt es zu klären, ob der PRS in Mutationsträgerinnen weiterer Risikogene anwendbar ist und eine Risikostratifizierung dieser Patientinnen basierend auf der Berechnung des PRS möglich ist. Auch für dieses Projekt arbeiten wir national mit den anderen deutschen Brustkrebszentren sowie mit internationalen Experten eng zusammen (Dr. Karoline Kuchenbäcker, University College London).

Projektteam: Prof. Dr. Rita K. Schmutzler; Priv.-Doz. Dr. Eric Hahnen; Julika Borde; Corinna Ernst.  

Detektion von großen genomischen Rearrangements in Multi-Genpanel-Daten mittels bioinformatischer Methoden

Während genetische Veränderungen, die nur wenige DNA-Basen betreffen, mithilfe etablierter Next Generation Sequencing (NGS)-Analyseverfahren zuverlässig identifiziert werden können, müssen für den Nachweis von größeren genomischen Rearrangements (engl. Copy Number Variations, CNVs) zusätzliche und aufwändige Laboranalysen durchgeführt werden. Ziel des Projekts ist die Entwicklung von Algorithmen, welche die bioinformatische Identifikation von CNVs ohne zusätzliche experimentelle Analysen und direkt auf Grundlage der NGS-Sequenzierdaten ermöglichen.

Projektteam: Prof. Dr. Rita K. Schmutzler; Priv.-Doz. Dr. Eric Hahnen; Corinna Ernst

Einfluss der Chemotherapie auf die klonale Hämatopoese - Ist die klonale Hämatopoese hinweisend auf eine akute myeloische Leukämie?

Gefördert von der BfArM Forschungsgruppe Pharmakogenomik (Prof. Dr. Julia C. Stingl)

Bei der Therapie mit Arzneimitteln kann es zur Entstehung unerwünschter Arzneimittelreaktionen kommen. Ein Beispiel hierfür sind Chemotherapeutika, welche genetische Veränderungen in den Stamm- und Vorläufer-Zellen des Knochenmarks verursachen können. Als Folge dieser somatischen Mutationen im hämatopoetischen (blutbildenden) System können sich zunächst Stammzellen anreichern, welche diese Veränderungen tragen. Dies wird als klonale Hämatopoese bezeichnet und kann im weiteren Verlauf zur Entwicklung eines therapiebedingten myelodysplastischen Syndroms (t-MDS) und als Folgeerkrankung zu akuter myeloischer Leukämie (t-AML) führen.  Nicht immer ist die klonale Hämatopoese durch eine Chemotherapie induziert, sondern kann auch altersbedingt sein. Ziel des Projektes ist es daher zu untersuchen, was die molekulargenetischen Ursachen der therapieinduzierten klonalen Hämatopoese sind und welche Arzneimittel verstärkt zu einer klonalen Hämatopoese führen. Des Weiteren soll untersucht werden, ob der Nachweis einer therapieinduzierten klonalen Hämatopoese mit einem erhöhten AML/MDS-Risiko assoziiert ist und daher als Biomarker genutzt werden kann. Die ersten Ergebnisse dieser Untersuchungen wurden in der Fachzeitschrift Human Mutation veröffentlicht: Weber-Lassalle K. et al., Diagnosis of Li-Fraumeni Syndrome: Differentiating TP53 germline mutations from clonal hematopoiesis: Results of the observational AGO-TR1 trial. Hum Mutat. 2018 Dec;39(12):2040-2046, PMID: 30216591

Projektteam: Prof. Dr. Rita K. Schmutzler; Priv.-Doz. Dr. Eric Hahnen; Konstantin Weber-Lassalle; Corinna Ernst.

Überprüfung von beschriebenen genetischen Risikofaktoren für erblichen Brustkrebs

Ein Schwerpunkt unserer Forschung ist neben der Identifizierung von neuen Risikogenen die Validierung von beschriebenen Risikofaktoren. Teilweise stammen die Beschreibungen von Kandidatengenen/Risikofaktoren für erblichen Brustkrebs aus älteren Untersuchungen mit relativ kleinen Patientenzahlen. Ziel unserer Forschung ist es, diese Assoziationen an größeren Patientenkollektiven zu bestätigen oder auch zu widerlegen. So konnten wir beispielsweise zeigen, dass Mutationen in den Genen NBN und GPRC5A nicht mit dem Auftreten von erblichem Brustkrebs assoziiert sind. Auch konnten wir zeigen, dass Mutationen im GPRC5A-Gen das Risiko von BRCA1-Keimbahnmutationsträgerinnen an Brustkrebs zu erkranken nicht, wie durch die Publikation von Sokolenko et al. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24470238) beschrieben, modifizieren. 

Klaschik K. et al., The GPRC5A frameshift variant c.183del is not associated with increased breast cancer risk in BRCA1 mutation carriers. Int J Cancer. 2018 Nov 26. PMID: 30474284

Hauke J. et al., Gene panel testing of 5589 BRCA1/2-negative index patients with breast cancer in a routine diagnostic setting: results of the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer. Cancer Med. 2018 Apr;7(4):1349-1358. PMID: 29522266

Projektteam: Prof. Dr. Rita K. Schmutzler; Priv.-Doz. Dr. Eric Hahnen; Kristina Klaschik; Corinna Ernst; Dr. Jan Hauke; Dr. Esther Pohl-Rescigno.  

Funktionelle Charakterisierung von neuen möglichen Risikogenen und Varianten unklarer Signifikanz (VUS) in bekannten Risikogenen

Neben der genetischen Analyse von erblichem Brust- und Eierstockkrebs betreiben wir Grundlagenforschung zur funktionellen Charakterisierung von neu identifizierten möglichen Risikogenen. Diese Untersuchungen erfolgen in verschiedenen Zelllinien, die als Modellsystem zur Erforschung von krankheitsbedingenden Mechanismen dienen. Durch gezieltes Ausschalten von einzelnen Genen mittels CRISPR/Cas9 (knockout) kann Einblick darüber gewonnen werden, ob das untersuchte Gen eine Rolle bei der Entstehung von Krebs spielt. Durch Anwendung verschiedener Methoden untersuchen wir beispielsweise die Beteiligung von neuen Genen an der DNA-Reparatur, indem wir die Wirkung verschiedener Chemotherapeutika auf die genetisch veränderten Zellen im Vergleich zu unveränderten Zellen testen. Durch den gezielten Einbau von Varianten mit unklarer Auswirkung (VUS) in bekannten Risikogenen (knockin) können wir zudem Einblick darüber erlangen, ob diese Varianten zur Krebsentstehung führen können oder als eher harmlos einzustufen sind. Diese experimentellen Untersuchungen sind essentiell für Patienten, die eine solche Sequenzvariante tragen und durch eine Reklassifizierung ggf. entlastet werden können.

Projektteam: Prof. Dr. Rita K. Schmutzler; Priv.-Doz. Dr. Eric Hahnen; Dr. Esther Pohl-Rescigno.

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